SSD: MED/08 – Anatomia Patologica
Responsabile della ricerca: Luca Mastracci

Descrizione

Il carcinoma del colon-retto (CRC) rappresenta la terza causa di
morte per neoplasia. Circa il 2-5% dei pazienti è affetto da Sindrome
di Lynch (SL), in cui la mutazione di uno dei geni del mismatch repair
(MMR – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) è trasmessa ereditariamente.
Nonostante vi siano criteri clinici di screening atti ad identificare le
famiglie affette, limitazioni intrinseche ai diversi sistemi proposti,
consentono di indentificare solo la metà dei probandi.
La SL può essere individuata utilizzando test di pre-screening su
tessuto tumorale: i tumori Lynch-associati presentano un difetto del
MMR rilevabile mediante test immunoistochimici (MMRd) e
molecolari (MSI) che, a cascata, consentono di selezionare i pazienti
da inviare alla valutazione genetica (VG) tra tutti i casi di CRC. Lo
‘screening universale’ (SU) consente di selezionare il 15% dei CRC
con difetto MMR; nella maggior di questi pazienti (10-13%) il difetto
è somatico e legato ad ipermetilazione del promotore di MLH1. La
diagnosi di SL permette l’individuazione di familiari affetti e l’avvio
di percorsi di prevenzione che riducono incidenza e mortalità per
carcinoma del colon-retto e delle altre neoplasie Lynch associate (es.
carcinoma dell’endometrio).
Lo SU su tutti i CRC mediante valutazione immunoistochimica dei
prodotti dei geni MMR, è stato raccomandato da numerose società
scientifiche nazionali e internazionali (ESMO, AIOM, AIFEG ecc.).
Nonostante ciò si osserva una bassa aderenza alle linee guida da
parte degli oncologi che dovrebbero inviare i pazienti alla
valutazione genetica (mediante test genetico o counseling genetico).
Una possibile spiegazione di tale fenomeno è la mancanza di
consenso sull’algoritmo procedurale da utilizzare; il possibile effetto
dell’invio a consulenza genetica di tutti i pazienti con MMRd è
l’allungamento delle liste di attesa negli ambulatori di genetica
clinica ed il marcato aumento delle spese socio-sanitarie per
l’esecuzione dei test genetici germinali. E’ pertanto cogente
individuare, tra i pazienti con CRC MMRd, quelli con alto rischio di
avere una SL.
La presenza di mutazione V600E BRAF (mediante indagine
molecolare) è osservata in circa il 10-12% dei CRC e nel 50% dei CRC
MMRd; la mutazione di BRAF è mutualmente esclusiva con la SL e
pertanto esclude tale diagnosi. L’aggiunta pertanto nell’algoritmo
procedurale della valutazione di BRAF riduce di circa il 50% i
pazienti da inviare alla genetica (solo pazienti MMRd/BRAFwt).
Una ulteriore indagine molecolare che può escludere la SL è la
presenza di metilazione del promotore di MLH1, evento che avviene
unicamente in CRC con MMRd sporadico. Il test di ipermetilazione
contribuisce ulteriormente a ridurre il numero di pazienti da inviare
a consulenza genetica (solo pazienti MMRd/non-ipermetilati).
La corretta sequenza e fattibilità di tali test (immunoistochimici e
molecolari) su campione istologico di CRC per la diagnosi di SL e
l’individuazione di un algoritmo procedurale efficace sono pertanto
estremamente importanti. Scopo del lavoro è la messa a punto delle
tecniche “tissue based” per l’identificazione di un algoritmo
procedurale per la scelta dei pazienti con CRC MMRd da inviare alla
VG, inizialmente nel contesto dell’Ospedale Policlinico San Martino e
con il proposito di estendere tale sistema a tutta la Regione Liguria.